챗지피티와의 아이디어 대화(1) - 현실적으로 FR과 CDR Codesign하는 생성 모델이 가능할까?

내 질문:

실적으로 FR과 CDR Codesign하는 생성모델이 가능할것같아? 내가보기엔 데이터가 너무 적어서 학습하기 너무 어려울 것 같고, FR생성하는 모델 따로, CDR을 생성하는 모델을 따로 이용해서 두 모델이 생성한 구조를 Grafting하는 방법을 고안하고싶은데 이건 어떨까?

 

ChatGPT의 대답:

좋은 아이디어예요. 결론부터 말하면,

• FR+CDR 동시(co-design) 생성은 원리상 가능하지만, 데이터 희소성/라벨 부정확성 때문에 “바로 실전”은 어렵습니다.
• FR 모델과 CDR 모델을 분리해 각각의 강점을 살린 뒤, 가상 접목(grafting)과 강력한 사후-필터링으로 합치는 전략은 현실적이고 효과적인 트레이드오프입니다.
• 더 나아가, 분리-생성+가교(graft) 파이프라인에 **약한 결합(soft coupling)**을 조금 넣으면, 소량 데이터에서도 “사실상 co-design에 준하는” 결과를 낼 수 있어요.

아래에 “바로 구현 가능한 파이프라인”과 “장기적으로 co-design으로 가는 로드맵”을 같이 제안할게요.

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1) 단기: FR-생성 모델 + CDR-생성 모델 → 가상 Grafting 파이프라인

A. FR-생성 (Heavy/Light 각각)

• 목표: (i) 인간성(humanness) 높은 germline-like FR, (ii) 개발성/안정성 양호, (iii) VH–VL 배향(ABangle 계열) 분포가 “현실적”.
• 학습 소스: 인간 V_H/V_L germline 라이브러리(콘센서스), paired 항체 FR 코퍼스, OAS/OASis 같은 대규모 서열(무쌍도 허용), SAbDab 구조 기반 통계(배향/인터페이스 빈도).
• 모델:
  • 간단: masked-LM/프로파일 HMM/스코어러로 “germline prior” 생성→샘플링.
  • 고급: 소형 diffusion/flow로 FR만 생성하되, 약한 조건(예: 체인 타입, 인체 germline 패밀리, developability 페널티 등) 걸기.
• 사전 필터:
  • Humanness/면역원성 점수(예: germline distance), Liabilities(Asn deamidation, NXT/NXS glycosylation motif 등) 최소화, 이황화 결합 보존.
  • Vernier/인터페이스 핵심 좌표(예: H39/H47 같은 위치)는 보수적 분포 선호.

B. CDR-생성 (특히 H3 중심)

• 목표: 표적/에피토프에 맞는 파라토프 형상·접촉.
• 조건부 생성(권장):
  • 구조 기반이면: 항원 에피토프 표면 패치/저차원 특징, Fv 스캐폴드 기하(백본 앵커), FR의 인터페이스 면 정보(약한 신호).
  • 서열 기반이면: 항원 서열/모티프 임베딩 + FR 요약 벡터(“이 FR은 이런 배향/인터페이스 성향”)를 조건으로 투입.
• 출력: H3 우선 생성 + H1/L1/H2/L2/H3 보조 생성(샘플 폭 좁게).

C. Grafting & Compatible-Pair Scoring

1. VH–VL 짝짓기 후보 생성:
   • FR_H × FR_L를 크로스하여 수십~수백 조합.
   • ABangle-like prior로 “현실적 배향 범위” 벗어난 쌍 제거.
2. CDR 삽입/리리모델링:
   • 생성된 CDR을 FR에 graft. H3 기저부(anchor)-Vernier 충돌 체크.
   • 간단한 백본 리리모델링/사이드체인 재배치(개념적 단계면 충분).
3. 다단계 스코어링(빠른→느린):
   • 빠른 필터:
     • (개발성) 불안정/반응성 모티프, 친수성/소수성 불균형, 표면전하 스파이크.
     • (인터페이스) clash, 빈공간, 소수성-소수성/극성-극성 보완성 통계.
     • (배향) 부모항체/템플릿 대비 배향 편차(Δangle) 임계값(예: |Δpacking|≤5–10°).
   • 중간 필터:
     • Fv 접촉면적(BSA), 수소결합/π-stack 통계 스코어, 근사 에너지 스코어(물리/통계).
   • 느린 평가(Top-K만):
     • 표적과의 결합 예측(도킹/기하적 상보성), 간단 MD 안정성, ΔΔG 근사.
4. 미세 튜닝(선택):
   • HyHEL-10 교훈처럼 소수 인터페이스/Vernier back-mutation 옵션(“필요 최소”).
   • H47-like 핫스폿은 라이브러리에서 Y/W 스왑 등 국소 스캔.

핵심: FR/ CD R을 분리-생성하되, grafting 단계에서 ‘배향/인터페이스 인지적’ 필터를 강하게 걸어 사실상 co-design의 효과를 낸다.

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2) 소데이터에서의 “약한 결합(soft coupling)”로 Co-design에 가까워지기

완전 공동학습은 어렵지만, 아래 두 가지만 더하면 분리-모델이어도 “서로를 의식”하게 만들 수 있어요.

1. FR-조건 임베딩을 CDR-모델에 주입
   • FR에서 추출한 ABangle 예측값/인터페이스 유형 원-핫/Vernier 서브벡터를 CDR-생성기의 조건으로 사용.
   • 이렇게 하면 CDR 모델이 “이 FR을 달면 VH–VL이 이 정도로 선다”를 알고, 그 배향에 맞는 루프를 내놓음.
2. 쌍호환(compatibility) 비지도 보조손실
   • (학습 시) 임의 FR-CDR 묶음에 대해 간단한 충돌/상보성 스코어를 추가 손실로 둬서, 모델이 “호환되는 제안”을 선호하도록 유도.

→ 소량 데이터에도 적용 가능하고, 기존 분리-모델 파이프라인에 수정 최소화로 끼워 넣기 쉬움.

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3) 데이터/학습 전략 (희소 데이터 대응)

• 사전학습(PLM) + 소형 헤드: 거대한 PLM(단백질 LM/구조 LM) 고정, 소형 조건화 헤드만 미세조정.
• 템플릿/리트리벌 보강: FR 템플릿, VH–VL 배향 통계, Vernier motif 라이브러리에서 k-NN 검색 → 조건 토큰으로 투입.
• 합성쌍 증강: 비짝지어진 FR/VL을 통계적 배향 priors로 무작위 매칭하여 약한 라벨(호환도 점수) 생성 → CDR 조건학습에 사용.
• 다단계 학습: (i) FR/배향/인터페이스 통계 복제 → (ii) CDR 현상학 반영 → (iii) 표적 조건화 미세튜닝.

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4) 평가/선정 프로토콜 (실전 운용용 핵심 체크리스트)

• 배향 보존성: 기준 템플릿 대비 Δpacking/Δyaw-pitch-roll 분포.
• 인터페이스 품질: clash-free, BSA↑, 수소결합/π-상호작용 통계, 소수성 코어 패킹.
• 개발성: humanness, PTM/화학적 취약 모티프(Asn deamidation, Met/Trp 산화, Glycosylation sequon) 최소화, 표면전하 균형(pI/patchiness).
• 안정성: 루프 장력/앵커 변형, 이황화 결합 완전성.
• 결합 예측: 에피토프 접촉 재현성/스코어, ΔΔG 근사.
• 소수 back-mutation 스캔: 상위 후보에만 국소 스캔 적용 → 향상 여부 기록.

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5) 언제 “진짜 공동생성(co-design)”로 넘어갈까?

• 분리-생성+grafting 파이프라인으로 성공 사례 축적 → 이력 데이터를 약한 라벨로 삼아
  • (FR, VH–VL 배향 임베딩, FR-조건, 항원 조건) → (CDR)
  • (FR, CDR, 항원) → (호환도/배향/ΔΔG)
    를 예측하는 소형 공동모델을 증분적으로 학습.
• 목적은 “처음부터 공동샘플링”이 아니라, 샘플링 제어(guide) 강화를 통해 탐색공간을 크게 줄이는 것.

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한 줄 결론

• 지금 당장 FR과 CDR을 완전 공동생성하기엔 데이터가 부족합니다.
• 분리-생성 + 가상 grafting + 배향/인터페이스 인지적 강력 필터가 현실적이고, HyHEL-10 같은 사례 교훈도 반영 가능합니다.
• 여기에 약한 조건화(soft coupling) 두 가지만 얹으면, co-design에 근접한 성능을 기대할 수 있어요.